巧妙的双等位基因剂量控制机制

　　研究人员发现了一种保护单倍不足基因的双等位基因表达的机制，揭示了每条染色体有两个副本的重要性。Asifa Akhtar实验室的一项研究发现，表观遗传调节因子MSL2是一种“抗单等位基因”因子，可以维持双等位基因的剂量。这一发现不仅揭示了亲本等位基因之间的交流系统，而且指出了与单倍不足基因相关的疾病的潜在治疗策略。

　　你有没有想过为什么我们所有的细胞中每个染色体都有两个副本?在繁殖过程中，我们从父母那里各得到一个。这意味着我们也得到了每个基因的两个拷贝，或等位基因——每个染色体或亲本一个等位基因。

　　这两种等位基因都能产生信使RNA，这是制造蛋白质和保持细胞运转所需的配方。科学家们推测，每个基因有两个等位基因是细胞内置的冗余系统。如果其中一条染色体上携带的等位基因产生的信使RNA发生突变或下降，第二条染色体上的等位基因将作为备份，并能够产生足够的信使RNA输出，以弥补第一个等位基因的损失。这种冗余使我们人类能够在很大程度上抵抗隐性突变的影响。

　　然而，一类被称为单倍不足基因的基因依赖于两个完整等位基因的连续表达。如果单倍不足基因的一个等位基因受损，就会导致人类疾病。因此，假设细胞可能有一种特殊的“安全”机制来保护信使RNA的表达免受这类特殊基因的影响。由Asifa Akhtar领导的一项发表在科学杂志《自然》上的研究发现了这样一种机制。

　　MSL2是一种表观遗传剂量传感器

　　研究人员发现，表观遗传调节剂MSL2保证了特定单倍不足基因的两个等位基因的表达，从而确保了正确的信使RNA剂量。这是至关重要的，因为基因需要不同的剂量，这取决于它们在不同的组织中表达。利用MSL2，研究小组首次发现了一种可以感知这些剂量敏感基因的蛋白质，并确保它们在相关组织或发育阶段的双等位基因表达。

　　“我们一直想知道，来自母亲的染色体上的基因拷贝是否可以与来自父亲的染色体上的第二个拷贝进行交流。弗莱堡马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所所长Asifa Akhtar说:“我们的发现暗示了两个等位基因之间潜在的交流，我们推测MSL2确保了妈妈和爸爸可以相互交流——至少在分子上。”

　　用遗传技巧追踪等位基因调节器

　　研究人员发现了一种保护单倍不足基因双等位基因表达的机制，他们对这种机制在分子水平上是如何起作用的进行了研究。为了解决这个问题，摄制组使用了一个技巧。“我们将基因不同的老鼠品系杂交，有点像吉娃娃和大丹狗杂交。这使我们能够看到哪些等位基因是从母亲那里遗传的，哪些是从父亲那里遗传的，”该论文的第一作者孙一丹在解释等位基因特异性基因表达分析方法时说。利用这种杂交小鼠系统，研究小组可以分析单个等位基因的活性。她补充说:“与表达数据分析的标准方法相反，在这种方法中，基因产物是对两个等位基因进行汇总的，这为我们提供了单独跟踪每个等位基因表达状态所需的分辨率。”

　　未来的新治疗策略，以解决疾病

　　他们的实验表明，当MSL2在杂交小鼠细胞中丢失时，某些单倍不足基因只能实现单等位基因的表达。这意味着，在哺乳动物细胞中，MSL2对于基因的双等位基因表达是必要的，从而确保它们的功能，从而确保生物体的整体健康。有趣的是，许多由MSL2调控的单倍不足基因与神经系统疾病有关。

　　“但是，这些基因的组织和细胞类型特异性为这一发现增加了一个迷人的层面。该研究的第一作者之一梅克·威斯说:“从整体上看，这让你想知道，由MSL2等表观遗传因素协调的备份系统是否可以解释为什么人们即使有相似的吸烟或饮食习惯，也会有不同的健康结果或疾病风险。”

　　一个“连有限公司调控基因剂量的保守机制

　　“我的实验室开始研究果蝇的剂量补偿，这是一个过程，通过这个过程，具有一条X染色体的雄性可以获得与具有两条X染色体的雌性相同水平的基因产物。多年来，我们一直着迷于只有一条X染色体的雄性果蝇与有两条X染色体的雌性果蝇相比，是如何产生同样的信使RNA的。没有这种双重剂量，雄性就会死亡!哺乳动物似乎巧妙地适应了这种策略。我们的研究结果清楚地说明了同样的工具，如MSL2，如何在进化中再次被用来调节基因的剂量。基因剂量很重要，我们的研究提供了一个新的层次来理解我们体内的细胞如何确保我们获得正确剂量的信使rna，”Asifa Akhtar说。

　　真正让科学家们兴奋的是，这一发现为深入了解细胞内基因剂量的调节开辟了新的方向。正如所揭示的，MSL2可能只是这种等位基因调控的一个例子，这表明存在其他发挥类似作用的因素。这一新发现对理解疾病具有深远的意义，并有望开发潜在的治疗方法。