对早期阿尔茨海默氏症细胞中发生的事情有了新的认识

　　

　　

　　由欧洲同步加速器(ESRF)领导的研究人员发现，淀粉样蛋白低聚物在阿尔茨海默氏症早期阶段加速线粒体能量代谢方面发挥了作用，这与之前在阿尔茨海默氏症晚期脑组织中发现的情况形成了对比。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

　　阿尔茨海默病影响着全世界3000万人，尽管国际上进行了研究努力并取得了重大进展，但其起源仍不清楚。

　　然而，确定导致这种无法治愈的神经退行性疾病的因素对于找到更好的方法来诊断阿尔茨海默氏症、延缓其发病和防止其恶化至关重要。“在了解病理学之前，我们需要了解生物学，”ESRF结构生物学小组负责人、该研究的共同通讯作者Montse Soler López解释说。

　　阿尔茨海默氏症是一种无法治愈的疾病，通常出现在65岁以后。然而，大脑的变化在疾病出现前20年就开始了。“我们相信，线粒体的故障可能在一个人出现疾病症状的20年前就发生了，”Soler López解释说。长期以来，研究人员一直把注意力集中在大脑中的淀粉样斑块上，认为这是导致这种疾病的潜在原因。然而，这一假设目前正在重新考虑。

　　现在，Soler López的团队与结构生物研究所(CNRS, CEA，格勒诺布尔阿尔卑斯大学)的科学家Irina Gutsche以及EMBL的研究人员一起，开展了一项新的研究，重点关注衰老因素，如线粒体功能障碍。线粒体通常被称为“细胞的发电站”，因为它们在能量生产中起着至关重要的作用。随着时间的推移，线粒体遭受氧化应激，这导致它们的功能失调。

　　采访莫

　　etse Soler López, ESRF结构生物学小组负责人和联合通讯员

　　该研究的主要作者。来源:欧洲同步辐射实验室

　　最近的一项发现表明，患有阿尔茨海默氏症的个体可能在线粒体内表现出淀粉样蛋白的积累，这挑战了之前认为淀粉样蛋白仅存在于神经元外的观点。

　　在阿尔茨海默氏症的初始阶段，淀粉样蛋白在变成原纤维之前通常以淀粉样蛋白- β低聚物的形式存在。Soler López和她的团队研究了在这些早期阶段线粒体内发生的事情。

　　能量是由线粒体通过呼吸链产生的，呼吸链由五种蛋白质复合物组成，必须协同有效地产生能量。在这些复合体中，复合体I (Complex I, CI)作为呼吸链中最大和最关键的酶具有重要意义。

　　为了使CI正常发挥功能，组装因子是必不可少的，组装因子复合体称为线粒体复合体I组装(MCIA)，由三个核心蛋白- ecsit, ACAD9和ndufaf1组成，在协调CI组装以获得最佳功能方面起着关键作用。

　　“我们的目标是了解在淀粉样蛋白积累的初始阶段，复合物I和组装因子复合物之间的相互作用，特别是当它在疾病的症状前阶段展开时，”ESRF的初级科学家、该论文的第一作者林赛·麦格雷戈解释说。

　　科学家们利用低温电子显微镜确定了ACAD9-ECSIT复合物的结构。Soler López解释说:“这是一个突破，因为了解结构使我们能够详细了解组装机制。”

　　Soler López和她的同事发现，ECSIT通过去黄过程，在ACAD9的脂肪酸氧化功能失活中发挥作用，将蛋白质重新定向到其在组装CI中的作用。这对协调和调节细胞能量机制具有重要意义。

　　他们的观察还表明，正确形成MCIA的一个先决条件是ECSIT的位点特异性去磷酸化，由此去磷酸化使ACAD9-ECSIT相互作用。

　　实验结果表明，在纯化的线粒体中，在淀粉样蛋白低聚物积累的情况下，ECSIT去磷酸化变得更加明显。反过来，淀粉样蛋白的积累导致过度活跃的CI，这与去磷酸化MCIA复合物的稳定性增加相一致，该复合物有助于正确的CI形成。

　　这些发现与先前涉及阿尔茨海默病患者脑组织的研究不同，这些研究表明CI关闭。Soler López解释说:“我们观察到完全相反的情况，表明在疾病的早期阶段，淀粉样蛋白-低聚物刺激过度活跃的CI，形成一个有害的循环，最终导致呼吸链受损。”

　　她总结道:“这些发现提供了对淀粉样蛋白-低聚物在疾病发病中的作用的见解，可能为早期治疗阿尔茨海默氏症开辟了新的途径。”

　　更多信息:Lindsay McGregor等人，线粒体复合体的组装I组装复合体揭示了氧化还原途径协调，Nature Communications(2023)。期刊信息:Nature Communications

　　由欧洲同步辐射设施提供

　　引用:对早期阿尔茨海默氏症细胞中发生的事情的新见解(2023年12月14日)检索自https://medicalxpress.com/news/2023-12-insights-cells-early-alzheimer.html

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