研究：MHCI蛋白在神经系统中兼职调节突触

　　说到大脑，“越多越好”似乎是一个显而易见的假设。但就突触而言，突触是脑细胞之间的连接，过多或过少都会破坏大脑功能。

　　普林斯顿大学(Princeton University)和加州大学圣地亚哥分校(University of California-San Diego)的研究人员最近发现，一种名为MHCI(主要组织相容性复合体I类)的免疫系统蛋白在神经系统中发挥兼职作用，帮助调节突触的数量，突触在神经元之间传递化学和电信号。研究人员在《科学》杂志上报告说，在大脑中，MHCI可能在阿尔茨海默病、2型糖尿病和自闭症等疾病中发挥着意想不到的作用。

　　MHCI蛋白因其在免疫系统中的作用而闻名，它们将病原体和癌细胞的蛋白质片段呈现给T细胞，T细胞是白细胞，在人体对感染的反应中起着核心作用。这种表现使T细胞能够识别并杀死被感染的细胞和癌细胞。

　　然而，在大脑中，研究人员发现MHCI免疫分子是限制突触密度的唯一已知因素之一，确保突触以适当数量形成，以支持健康的大脑功能。MHCI通过抑制胰岛素受体来限制突触密度，胰岛素受体调节身体的糖代谢，并在大脑中促进突触的形成。

　　资深作者Lisa Boulanger是普林斯顿神经科学研究所(PNI)分子生物系的助理教授，她说MHCI在确保适当的胰岛素信号和突触密度方面的作用增加了蛋白质活性变化可能导致阿尔茨海默病、II型糖尿病和自闭症等疾病的可能性。这些情况都与胰岛素信号通路中断、突触密度变化和炎症的复杂组合有关，炎症会激活免疫系统分子，如MHCI。

　　Boulanger说，II型糖尿病患者会产生“胰岛素抵抗”，即胰岛素受体无法对胰岛素产生反应，其原因尚不清楚。同样，患有阿尔茨海默病的患者在大脑中也会产生胰岛素抵抗，这种抵抗非常明显，有些人将这种疾病称为“III型糖尿病”，Boulanger说。

　　“我们的研究结果表明MHCI免疫蛋白的变化可能导致胰岛素抵抗紊乱，”Boulanger说。“例如，慢性炎症与II型糖尿病有关，但这种联系的原因仍然是一个谜。我们的研究结果表明，炎症引起的MHCI变化可能对神经元和其他地方的胰岛素信号传导产生影响。”

　　布朗热说，阿尔茨海默病患者大脑中的MHCI水平也“显著改变”。正常的记忆依赖于适当水平的MHCI。2013年，布朗格在《学习与记忆》(Learning and Memory)杂志上发表了一篇论文，论文的资深作者发现，被培育出功能较差的MHCI蛋白的老鼠，其海马体(大脑中形成一些记忆的部分)的功能出现了显著变化，并出现了严重的记忆障碍。

　　布朗格说:“阿尔茨海默氏症患者大脑中的MHCI水平发生了改变，改变小鼠的MHCI水平会破坏记忆，减少突触数量，导致神经元胰岛素抵抗，这些都是阿尔茨海默氏症的核心特征。”

　　布朗格说，MHCI和自闭症之间的联系也在逐渐显现。自闭症患者在大脑的特定区域比正常人有更多的突触。此外，一些自闭症相关基因通常通过一种被称为mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)的信号蛋白来调节突触数量。在他们的研究中，Boulanger和她的合著者发现，MHCI水平降低的小鼠通过mTOR途径增加了胰岛素受体信号，因此有更多的突触。当升高的mTOR信号在mhci缺陷小鼠中减少时，突触密度恢复正常。

　　因此，Boulanger说，MHCI和自闭症相关基因似乎集中在mtor突触调节途径上。她说，考虑到怀孕期间的炎症会改变胎儿大脑中MHCI的水平，这可能会略微增加遗传易感性个体患自闭症的风险，这一点很有趣。

　　“上调MHCI对母体免疫反应至关重要，但当突触连接形成时，改变胎儿大脑中MHCI的活性可能会影响突触密度，”Boulanger说。

　　斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)神经生物学、发育生物学和神经学教授本·巴雷斯(Ben Barres)说，虽然已知胰岛素受体信号会增加突触密度，而MHCI信号会降低突触密度，但研究人员首次表明，MHCI实际上会影响胰岛素受体来控制突触密度。

　　“这两种信号系统之间可能存在直接相互作用的想法令人非常惊讶，”没有参与这项研究的Barres说。“这一发现不仅会让我们对大脑回路的发展有新的认识，还会让我们对随着年龄增长而出现的大脑功能衰退有新的认识。”

　　Barres说，该研究特别指出，二型糖尿病和阿尔茨海默病之间可能存在功能上的联系。

　　“II型糖尿病最近被认为是阿尔茨海默病的一个危险因素，但它与阿尔茨海默病所经历的突触丧失之间的联系尚不清楚，”他说。“鉴于II型糖尿病伴有胰岛素反应性降低，可能是MHCI信号能够克服正常的胰岛素信号，并导致这种疾病的突触下降。”

　　布朗热说，过去15年的研究表明，MHCI在大脑中有着丰富的双重生活。大脑有“免疫特权”，这意味着免疫系统对大脑中感知到的威胁不会做出迅速或有效的反应。布朗格说，数十项研究表明，MHCI不仅存在于健康的大脑中，而且对正常的大脑发育和功能至关重要。2013年，她的实验室发表在该杂志上的一篇论文显示，MHCI甚至存在于免疫系统尚未成熟的胎儿小鼠大脑中。

　　“许多人认为像MHCI这样的免疫分子一定是从大脑中缺失的，”Boulanger说。“事实证明，MHCI免疫蛋白确实在大脑中起作用——它们只是做了一些完全不同的事情。这些蛋白质在免疫系统和神经系统中的双重作用可能使它们能够调节两个系统之间有害和有益的相互作用。”