技术发展推动细菌感染护理的革命

　　

　　一目了然:

　　凯瑟琳·卡鲁索著

　　HMS系统生物学教授约翰·保尔森(Johan Paulsson)将领导研究细菌行为和抗生素耐药性的项目。

　　努力将集中在发展技术，以提高诊断，加快新抗生素的发现，并阐明细菌行为的基本机制。

　　美国卫生与公众服务部今天宣布，哈佛医学院研究员约翰·保尔森将领导一个耗资1.04亿美元的多机构研究细菌和抗生素耐药性的项目。

　　这项工作是由新成立的卫生高级研究计划局(ARPA-H)资助的，旨在解决抗生素耐药性危机，随着越来越多的细菌对现有药物变得不敏感，这种危机预计会变得更糟。

　　在Paulsson的领导下，来自加利福尼亚州、特拉华州、佐治亚州、马里兰州、马萨诸塞州、俄克拉何马州、德克萨斯州、弗吉尼亚州、威斯康星州和英国的25个研究小组的科学家将致力于开发新型显微镜、微流体、单细胞测定和机器学习工具，用于识别细菌并了解它们的行为。

　　研究人员计划利用这项技术改善临床对细菌感染的诊断，并帮助在实验室开发更有效的抗生素。如果成功，这项研究有可能彻底改变细菌感染的诊断和治疗方式。

　　更广泛地说，这项工作将旨在揭示细菌行为的奥秘和细菌疾病的生物学机制。

　　HMS Blavatnik研究所的系统生物学教授Paulsson说:“这个新颖的不是25个研究小组被资助研究抗生素耐药性，而是25个拥有光学，数学，微生物学和医学专业知识的小组可以聚集在一起，作为一个协调的团队来做这件事。”

　　细菌感染是一个严重的全球健康威胁，被认为是全球第二大死亡原因，而对抗生素产生耐药性的细菌是造成这一问题的主要原因。

　　根据一些估计，在过去的五年里，抗生素耐药细菌在全球造成的死亡人数可能超过了COVID-19，导致一些专家将抗生素耐药性描述为“缓慢移动的大流行病”。

　　“这是一种死亡率很高的流行病，也使很多人病得很重。它几乎影响到每个人，但因为它是如此缓慢，人们在某种意义上已经接受了它，”保尔森说。

　　随着临床医生有效抗生素的减少，细菌将成为一个越来越大的威胁。在这种情况下，结核病和葡萄球菌等细菌感染将会猖獗，更难治疗。耐药生物将使最常规的手术，如牙科手术、剖宫产和阑尾切除术变得更加危险，更复杂的手术，如器官移植几乎不可能。

　　保尔森说:“很多现代医学都依赖于控制细菌的能力，所以如果我们失去了这种能力，许多看似无关的医疗干预将不再可能。”

　　尽管威胁越来越大，但与耐抗生素细菌的斗争却停滞不前。一个挑战是，目前在临床环境中检测和识别细菌的技术不够快速、廉价、可靠或广泛，不足以有效。

　　此外，在开发针对耐药细菌的新型抗生素方面进展缓慢。最后一类新型抗生素是在近40年前的1987年发现的。最后，研究主要集中在研究普通的细菌细胞，而不是那些倾向于推动进化和抗生素耐药性的异常值。

　　该项目将正面解决所有这些挑战。

　　作为一名训练有素的数学家，保尔森对研究最简单的生物系统产生了兴趣，这些系统可以用数学方法进行分析和研究，比如大肠杆菌中的某些简单基因回路。

　　当保尔森开始对大肠杆菌进行实验研究时，他遇到了一个后勤方面的挑战:现有的显微镜下处理细菌的工具不够快，也不够丰富，无法捕捉到他正在研究的细菌生命中的罕见事件。为了克服这一挑战，保尔森开发了新的工具，并最终开始使用这些工具来研究细菌病原体。

　　转折点出现在两年前，当时保尔森患上了一种未知的感染，很可能是他的狗身上的蜱虫引起的。感染迅速发展为败血症。保尔森惊讶地发现，确定细菌罪魁祸首的标准临床方法是一次检测患者血液中的一种或几种细菌，然后用一系列抗生素治疗患者——这是一个繁琐的过程，经常导致延迟给患者正确的药物。

　　“病情恶化得很快，我很幸运，第三种抗生素起作用了。我问他们，为什么不从不可知论的角度看一下血液，看看里面有什么，而不是识别特定的基因，他们说，哦，不，我们不能这样做，我们只能问特定的问题，”保尔森回忆说。

　　保尔森认为，基于微流体的工具、现代显微镜方法和他的实验室一直在开发的机器学习相结合，可能能够解决这一诊断瓶颈。出院那天，他联系了一些同事。

　　新资助的ARPA-H项目将建立在所有相关小组的工具之上，并有四个主要组成部分:

　　显微镜术:用显微镜目测细菌的方法。研究人员将结合六种现代显微镜技术，使细菌成像比目前可能的更快、更便宜、更详细。

　　微流体:一种从血液中提取细菌并准备在显微镜下进行成像的技术。

　　微流体将允许研究人员设计和运行单细胞分析在细菌。除其他外，这些测试将识别细菌细胞，在个体水平上对它们进行基因分型，并评估它们的反应对抗生素过敏。

　　研究人员将处理大量必须进行分化的细菌细胞基于人眼不易察觉的微小差异。因此，他们会依赖机器学习工具和数学帮助他们处理图像，识别细胞类型。

　　保尔森说，这些进步背后的基础工作来自于好奇心驱动的基础研究，而这些研究并没有具体的应用目标。

　　“为了做出新的发现，我们需要让人们追求纯粹的、基本的、甚至深奥的研究，这往往会导致最初无法预见的发现，但在未来会有变革性的应用，”他补充说。

　　该项目的一个主要目标是将这项技术构建成一种仪器，临床医生可以使用它来快速、准确、廉价地从血液样本中诊断细菌感染。保尔森说，这种仪器可以极大地加快诊断速度，因为它具有发现和识别细菌细胞的强大能力。

　　保尔森说:“目前，我们无法快速诊断患者，也无法对患者进行足够的不可知论诊断。”他指出，患者样本必须在实验室中培养数天，然后才能进行分析，做出准确而明确的诊断。

　　他说:“原则上，我们认为我们可以开发出一种技术，在几分钟内完成整个过程——从采集样本的那一刻开始，而不是等待细菌的培养和分离。”

　　第二个目标是将这项技术应用于抗生素的发现——这项工作将由东北大学抗菌药物发现中心的科学家金·刘易斯(Kim Lewis)带头。

　　现有的抗生素大多来自植物、动物和微生物等天然来源，但发现过程缓慢，还有许多潜在的来源尚未被科学家发现或测试。

　　保尔森说:“这并不是说世界已经枯竭，而是寻找的速度太慢了。”“我们只开采了那里自然多样性的百分之几。”

　　这项技术可以让研究人员以高通量和更高分辨率测试潜在的抗生素对抗细菌，从而加快这一进程。最终，保尔森希望这个项目能找到一些新的抗生素线索。

　　类似地，这项技术可以用于系统地测试抗生素的组合，以找到那些对不同细菌感染最有效的抗生素。

　　最后，研究人员计划利用这项技术来推进他们对细菌和细菌动力学的基本生物学理解。特别是，他们想要研究在抗生素治疗中存活的任何种群中的一小部分异常细菌。

　　保尔森说，正是这些“顽固性”细菌经常导致感染复发，最终加剧抗生素耐药性。然而，他们很难研究，因为他们的生存能力似乎是由生活中看似罕见的随机事件触发的，而不是遗传。

　　有了这项新技术，研究人员将能够在更大的范围内更详细地研究这些细菌，从而进一步探索它们异常行为背后的机制。

　　保尔森说:“这些难以根除的细菌细胞就像在沙漠中建造地堡的生存主义者，在即将到来的厄运中生存下来。”“我们想了解他们为什么以及如何成为生存主义者。”

　　虽然保尔森是首席研究员，但该项目涉及美国10个学术机构、5家医院和4家公司的研究小组。除了保尔森和刘易斯，其他研究人员还包括休斯顿卫理医院医学部主任埃莱夫塞里奥斯·米洛纳基斯，以及该国许多抗微生物药物耐药性、光学、机器学习等领域的领导者。该项目将获得7000万美元的预付款，如果第一阶段成功，还将获得3400万美元的额外资金

　　该项目是去年成立的研究资助机构ARPA-H资助的首批几个项目之一。ARPA-H通过瞄准传统研究和商业活动进展缓慢的领域，支持生物医学和健康方面的突破。第一个项目于8月宣布，重点是开发新的mRNA平台，使免疫系统能够对抗癌症和其他疾病。

　　工业界的参与是ARPA-H资助的一个要求——这一努力鼓励学术界、工业界和政府之间更大程度的交叉授粉，以利用各自的独特优势来执行这些雄心勃勃的项目。

　　四家美国公司共同申请了新拨款的商业部分。整个行业的努力将由莱瑟姆生物制药集团领导。哈佛创业公司Bifrost Biosystems和BLASTID正在将保尔森实验室开发的技术商业化，它们将开发用于筛查和诊断的仪器。另一家名为Gener8的公司将负责生产。

　　保尔森说:“ARPA-H计划背后的一个想法是打破制度障碍，看看如果人们能够不分党派地朝着同一个方向努力，能取得什么成就。